Nature|推翻近百年的研究定律，复旦大学杨振刚等研究组揭示成年人类海马神经元不能再生

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iNature：2018年3月8日，复旦大学脑科学研究院杨振刚实验室，UCSF的Arturo Alvaez Buylla实验室、和西班牙巴伦西亚大学Jose Manuel Garcia-Verdugo实验室合作在Nature发表题为“Human hippocampal neurogenesis drops sharply in children to undetectable levels in adults”，该论文推翻了过去一直认为的人的成年海马神经元可以再生的观点。由于这是一篇否定的论文，同时意义非常重大（注定着会有极大的争议），Nature同时进行了详细的报道。

当你拿起关于成年期神经元发育的任何文章，你很有可能会读到，在所有哺乳动物包括人类中，在大脑的海马区域都观察到新神经元的再生过程。这种想法在神经科学家中普遍存在 ： 分析动物中的这种神经发生可以有益于我们对人类学习，情感障碍和神经退行性疾病的理解。但在Nature的一篇论文中，Sorrells等报告说，与其他哺乳动物不同，人类海马的最后一个新神经元是在童年时期产生的。这些发现肯定会激起争议【1】。

大脑基本结构

今天，大脑可以根据需要而不断的进行调整。但并不总是如此。在20世纪60年代，生物学家Joseph Altman报道说，新的神经元是在成人大脑中产生的，特别是在称为齿状回的海马分区中，现在已知这种分区对记忆非常重要。然而，由于人们对大脑可塑性的能力持怀疑态度，进一步的研究不断地受挫。直到20世纪90年代，随着脑细胞可视化改进技术的发展，人们对成人神经发生的接受程度越来越普遍【2,3】。

哺乳动物大脑海马区域

尽管神经发生的范围和功能仍然存在争议，但人们普遍认为海马是人类中存在成年神经发生的一个区域，就像动物一样。这是基于几项研究：例如，一项针对给予称为溴脱氧尿苷（BrdU）的合成核苷分子的患者的研究显示，它已经并入了齿状回中分裂细胞的DNA中；另一个研究发现，动物神经发生的蛋白质标记物存在于死后的人脑组织中；第三个用放射性碳测定来鉴定海马神经元周转。然而，方法学上的挑战使得人类研究难以解释，而且需要更多的研究来作出明确的结论【4-6】。

Sorrells等人着手解决这一需求，使用经典的免疫组织化学技术，其中特异性抗体与感兴趣的蛋白质结合，揭示其在组织中的位置。作者使用这一策略对来自59个人类受试者的样品中的神经前体细胞，增殖细胞和未成熟神经元进行计数，年龄跨越胎儿发育到老年。他们发现在妊娠14周时，所有三种细胞类型都从胚胎'生发区'迁移至发育中的齿状回。到22周时，迁移减少，并且未成熟的神经元大部分限于齿状回。并且在一岁的时候，比在早期阶段少得多的未成熟神经元。含有未成熟神经元的最古老的样本是从一个13岁的个体中采集的。这些发现与普遍认为人类海马神经发生延伸至成人形成鲜明对比。

是否有可能使观察结果与以前的人类数据一致？虽然直接比较是困难的，但Sorrells等人提供一些解释。例如，他们发现DCX和PSA-NCAM这两种可靠地标记动物未成熟神经元的蛋白质可以标记人类中的成熟神经元和非神经元胶质细胞。事实上，作者表明，这两个标记只有在两者都在细胞中表达时才能明确识别未成熟的神经元。同样，该研究小组证实，在实际上不含BrdU的组织中可以获得BrdU样免疫组织化学标记。因此非特异性标记可能导致以前研究中的假阳性结果。

新生神经元不断下降

研究人员的谨慎方法也说明了在人体中进行神经发生工作的挑战。动物研究表明，PSA-NCAM根据以前的经验发生了变化【7】，如果组织没有得到快速保存，DCX降解【8】。因此，神经发生的明显损失可以反映标志物表达的变化，尤其是如果使用严格标准来定义新的神经元。鉴于即使在啮齿类动物中也存在关于海马前体细胞身份的争论【9】，我们也可能根本不知道在人类中是否也存在这样的争议。

Sorrells等人以几种方式最小化这些问题。首先，他们观察了婴儿和儿童的海马中的神经发生，其作为阳性对照。其次，他们使用各种成人样本，以最大限度地减少组织健康或保存问题可能混淆他们的结果的可能性。第三，他们使用不同的神经发生标记来获得多重证据。尽管如此，还需要进一步考察Sorrells及其同事的结论是否经得起时间考验。

作者的研究结果如何与动物文献相吻合？通过一些概念性的重新校准，它们可能非常适合。啮齿动物出生时神经系统相对不成熟，因此成年啮齿动物神经发生可能是儿童或青少年神经发生的良好模型。鉴于抑郁症，精神分裂症和阿尔茨海默氏病早于海马缺陷，甚至童年时产生的神经元在人类疾病病因学中都可能具有关键作用。此外，灵长类动物数据表明，与人类啮齿动物相比，人类中的新神经元可以经历长时间的成熟（数年甚至数十年），在此期间它们可能具有增强的可塑性和重要的功能特性。因此，虽然新的神经元的不断添加可能为成年啮齿动物提供可塑性，但神经元的长时间发育可能为成年人提供类似的可塑性。

在发育谱的另一端，即使在啮齿动物中，神经元在中年再生也非常低。因此，Sorrells及其同事的人类数据与动物文献不完全不一致。如果将啮齿类动物研究的重点转移到识别神经发生随时间而减少的机制，以及如何增强神经发生以抵消由年龄和疾病引起的病理学，我们可能能够将作者的清醒发现转化为发现改善人体健康。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/nature25975

https://www.nature.com/articles/d41586-018-02629-3

参考文章：

1. Sorrells, S. F. et al. Nature http://dx.doi. org/10.1038/nature25975 (2018). 

2. Altman, J. & Das, G. D. J. Comp. Neurol. 124,319–335 (1965). 

3. Gross, C. G. Nature Rev. Neurosci. 1, 67–73 (2000). 

4. Eriksson, P. S. et al. Nature Med. 4, 1313–1317 (1998). 

5. Knoth, R. et al. PLoS ONE 5, e8809 (2010).

6. Spalding, K. L. et al. Cell 153, 1219–1227 (2013). 

7. Lopez-Fernandez, M. A. et al. J. Neurosci. 27,4552–4561 (2007). 

8. Boekhoorn, K., Joels, M. & Lucassen, P. J. Neurobiol. Dis. 24, 1–14 (2006). 

9. Bonaguidi, M. A. et al. Cold Spring Harb. Perspect. Biol. 8, a018838 (2016). 

10.Kohler, S. J., Williams, N. I., Stanton, G. B., Cameron, J. L. & Greenough, W. T. Proc. Natl Acad. Sci. USA 108, 10326–10331 (2011)

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